如何高效地设计出良好的CRF？

　　CRF（病例报告表）作为临床试验/研究中，收集数据的载体（可能是纸质或电子化的），重要性不言而喻。良好设计的CRF可以使数据收集工作事半功倍，同时也有助于统计分析工作的顺利完成。

　　一份设计良好的CRF，收集的数据应能够覆盖方案中规定收集的所有数据，而且没有重复收集的数据。然而，现实的情况，不容乐观。从经历的多个项目的CRF设计来看，设计中的问题很多，突出的是CRF的设计没有以方案与统计为目标，成了试验信息的大杂烩。很多不需要的试验过程信息，重复收集的数据，大大增加了填写CRF表的工作量。而达成试验目的所需的数据，往往收集得不够充分，甚至该收集的没有收集。

　　这里举两个简单的例子：

　　这里记录了受试者的入组编号，下面又收集了受试者的分组信息。对于随机试验（这个CRF就是针对随机试验的），入组编号实则是随机号（这个写得有点不明确），而随机号对应的就是相应的组别，即便这里只是打个钩画个叉的事，但也是重复收集了数据，这样的地方多了，数据收集的效率自然就降下来了。

　　再比如这种：

　　这里，只需提供一个提示即可，或者干脆去掉，无需收集是否发生AE、是否有合并有药。正常的情况下，有AE发生就应记录在AE记录中，AE记录中没有的，那就应该是没有发生，同理合并用药的情况。

　　那么，应如何高效地进行CRF的良好设计？

　　第一：先搞清CRF设计的目标

　　1. CRF是根据研究方案设计，便于检查方案的研究管理、设计及实用性；
　　2. 便于有效、完整、准确地收集数据，加快统计分析；
　　3. 满足监管的要求；
　　4. 作为数据采集的主要目标所需的研究终点指标。

　　第二：几个大的原则

　　1. 专业的事让专业的人来做。
　　CRF应该由DM主导设计，医学人员协助，统计人员审核。

　　2. CRF设计围绕方案进行（前提是方案设计得够好），以达到方案中统计分析对数据的要求为目标。
　　CRF中最主要的数据，包括疗效评价数据（方案中主要终点、次要终点怎么规定的？）、安全性评价的若干数据（方案中怎么规定的？）、基线的数据（人口学特征、既往史、病情基本情况、以及可能影响终点评价的其它影响因素的信息）、干预的信息（如随机编号、用药量、时间窗、试验期间的合并治疗等）、完成试验与否等。

　　3. CRF的设计要有模板，并尽可能模块化。
　　如AE的内容基本固定，合并用药、人口学特征、既往病史等所收集的数据，不同项目上也基本一致。所以对每一部分的内容形成模块化，固定内容与形式，并在此基础上形成不断更新完善的CRF模板。有助于快速地完成CRF设计。

　　第三：前提保证

　　1. 便于统计分析的数据库和数据操作
　　- 采集什么样的数据才能满足统 计分析的需要（见下文）

　　2. 清晰、一致和有效的数据
　　- 数据要保证一致性，如日期、小数点、测量单位、不知道/不适用/尚未得到/未做等；
　　- CRF设计也要保证一致性，可利用常见标准模板或程序库，如入排标准、人口学、生命体征检查、体检、病史等内容。同时，可以参CDASH标准中文版。

　　3. 用户友好性
　　- 设计和维护过程中，应充分利用用户的反馈机制；
　　- 标准化要体现研究相关人员的需求；
　　- 考虑一个宽松的CRF布局，保证其动态性，便于阅读/理解和准确地数据录入，以及研究方案的变更后，CRF可以更新。

　　4. 减少质疑。

　　在设计CRF时，有效地使用数据编码，并便于数据的清理。

　　（1）使用数据编码：
　　- 编码的数据便于数据录入，才能被统计师分析；
　　- 数据编码可减少数据错误和处理数据的时间；
　　- 相同类型问题的数据编码次序应一致，如设置1=是，2=否等是非问题；
　　- 开放式问题可获取一些不常见的数据，应被最小化。

　　（2）数据清理：
　　- “否/是-评价是否完成”可确保已经应答；
　　- “否/是”问题多用于“选择所有适用的”等问题中；
　　- 如果数据可衍生，就不要采集；

　　设计CRF文字问题时，技巧就是注意措辞和语气，例如：

　　1. 若对答案有选择空间的话，在问题回答指南中运用“可能”而不用“应当”；若无选择空间，则在问题回答指南中，应该用“必须”；
　　2. 使用主动语句，尽量避免被动语句，便于执行人员容易清楚地阐述；
　　3. 尽量将复合问句拆分成系列单句，每次问一个问题，便于更清楚问题的中心和层次；
　　4. 避免诱导性或矛盾性的问题。

　　第四：CRF设计时需要提出的几个问题

　　第1个问题：采集什么样的数据？

　　1. 人口统计学信息，如：年龄、性别、民族等；
　　2. 研究目的所必需的数据，如：纳入、排除标准、病史、适应症相关病史、研究终点指标等；
　　3. 数据应保证受试者能被合理地分层；
　　4. 用于分析预后因素的数据；
　　5. 可检查受试者是否符合纳入排除标准；
　　6. 确保受试者的安全性，如生命体征、体格检查、实验室检查、不良事件等；
　　7. 此外，还包括有义务报告的数据，如：民族、医疗费用支付方式等。

　　按照1986 Wright的归纳，CRF设计的各类数据要素要满足常规研究目的和监管要求的方面，有以下内容供大家参考：

　　1. 基本试验参数：
　　-试验/访视/评价日期和识别符
　　-受试者人口学信息
　　-试验结束总结
　　-研究者签名

　　2. 有效性相关模式
　　-诊断和评价参数记录
　　-生活质量评价（QQL）
　　-病人相关报告评价工具（PRO）

　　3. 安全性相关模式
　　-受试者特质
　　-招募标准
　　-病史
　　-体检/生命体征检查
　　-化验/心电图/特殊生理检查或监测参数
　　-试验器械/药物信息
　　-不良反应/脱落记录
　　-同期药物/治疗和非干预/治疗记录
　　-盲态/破盲记录
　　-药代学参数
　　-受试者自身病况

　　第二个问题：如何采集数据？

　　1. 确保数据的质量：不可有漏项，也应避免不必要的数据收集；
　　2. 准确地咨询问题，便于得到正确信息；
　　3. 应答问题类别，即CRF的四种展现形式：
　　1）开放式：包括数字、字母、文本等，尽可能减少文本域；
　　2）闭合式：有单选框、多选题等形式；
　　3）组合式：包括开放式和闭合式应答选择；
　　4）类比标尺：可供选择的等级量尺回应，用于quality of life等评价或visual analog scales等受试者的主观感觉测量。

　　另附（设计CRF的四类指标：）

　　1. 数值变量：用于记录连续变化的数据，如身高、体重、实验室检查指标等。
　　2. 分类变量：两值指标如是/否、男/女等问题；多值指标是将所有问题的备选答案提供给研究者，各选项间互相排斥不重叠，增加“不清楚”、“未测量”和“其他”等选项。
　　3. 日期/时间变量：如出生日期、发病日期、访视时间等。
　　4. 文本变量：用文本框表示，属于开放型问题。

　　第三个问题：谁将参与CRF设计和审批？

　　CRF设计几乎涉及到研究项目的所有人员，包括临床研究者、CRA、数据录入人员、数据管理员、统计师等，并从不同角度对CRF及其关联文件进行审查，使CRF满足不同成员的需求，增强可用性，提高数据质量，以减少后期的数据清理程序，因此，各成员之间要保持良好的沟通和交流。

　　第四个问题：审核和批准的流程？
　　开展临床研究而符合相关法规要求的数据，如伦理委员会审批方案或修正案的批文号、参加研究人员的资格等数据。
　　此外，还应考虑CRF应该包括的内容及应避免的问题。
　　作者：马老师